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合肥研究院研发出针对急性髓性白血病FLT3-ITD突变选择性的第三代
来源:http://www.mansion-toshi.com 责任编辑:凯发娱乐 更新日期:2019-01-04 19:24
合肥研究院研发出针对急性髓性白血病FLT3-ITD突变选择性的第三代新型FLT3激酶抑制剂 合肥研究院研发出针对急性髓性白血病FLT3-ITD突变选择性的第三代新型FLT3激酶抑制剂 2019年01月03日 14:12 原标题:合肥研究院研发出针对急性髓性白血病FLT3-ITD突变选择性

  合肥研究院研发出针对急性髓性白血病FLT3-ITD突变选择性的第三代新型FLT3激酶抑制剂

  合肥研究院研发出针对急性髓性白血病FLT3-ITD突变选择性的第三代新型FLT3激酶抑制剂

  2019年01月03日 14:12

  原标题:合肥研究院研发出针对急性髓性白血病FLT3-ITD突变选择性的第三代新型FLT3激酶抑制剂

  急性髓性白血病(AML)是由于髓性细胞通过克隆、增殖、异常分化等方式快速地渗透至骨髓、血液和其他组织为特点的造血系统异常的癌症,是成年人最常见的急性白血病,其发病率随年龄而增加,且病人生存率较低。研究表明,30%的AML是由于FLT3激酶突变引起的,并且与预后不良等密切相关。因此,FLT3-ITD被认为是治疗AML的重要分子靶标。目前针对该激酶靶点的抑制剂的研究和开发取得了很大的进展,诺华公司的PKC412于2016年获美国FDA批准成为首个上市的FLT3激酶抑制剂,随后,2018年12月Astellas公司研发的Gilteritinib获批用于FLT3-ITD+的AML患者,此外,还有多个FLT3抑制剂处于临床研究阶段。然而,目前大多数FLT3激酶抑制剂缺乏和结构相似的cKIT激酶之间的选择性,而对两者的双重抑制则可能引起骨髓抑制毒性。此外,目前没有已知的FLT3激酶抑制剂可以取得FLT3野生型和FLT3-ITD突变体之间的选择性,而FLT3野生型对正常原始造血细胞、树突状细胞祖细胞等的增殖和分化起着重要作用。因此,开发具有更高选择性的新型FLT3-ITD抑制剂对于生理学和病理学研究都是非常重要的,也将具有潜在的临床价值。

  在前期工作中,科研团队在依鲁替尼结构的基础上通过理性设计,研发出一种新型的具有自主知识产权的针对AML中FLT3-ITD阳性的激酶抑制剂CHMFL-FLT3-122,目前该药物已获得国家药监局的临床试验批件,进入人体临床试验。为了克服常见的靶向药物二次突变所造成的耐药问题,团队基于依鲁替尼的母核结构进一步通过理性设计的方法,突破了依鲁替尼作为I型FLT3激酶抑制剂的局限性,研发出能够克服多种耐药突变的新型II型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-213。

  本项工作中,科研人员从非特异性FLT3抑制剂AZD2932和索拉非尼(II型多靶点激酶抑制剂)的结构入手,通过杂交片段组合和药物化学的方法,发展了一种新型FLT3-ITD突变选择性的II型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-335。该化合物针对多种不同的ITD突变显示出有效的抑制活性(GI50:30-80 nM),更重要的是它在FLT3-ITD突变体和FLT3野生型以及cKIT激酶之间分别取得8倍和大于300倍的选择性,从而极大提高了其理论上安全窗口。此外,CHMFL-FLT3-335还在468种不同的激酶/突变体中表现出良好的选择性(S score(35)= 0.02)。CHMFL-FLT3-335能够通过抑制FLT3激酶和下游信号传导通路的磷酸化、诱导细胞凋亡以及将细胞周期阻滞在G0/G1期来有效地抑制FLT3-ITD阳性AML癌症细胞系的增殖。它还针对FLT3-ITD阳性患者的原代细胞显示出有效的抗增殖作用,且不明显影响FLT3野生型的原代细胞。与PKC412相比,该化合物对正常的外周血单核细胞(PBMC)表现出良好的选择性。在体内实验中,CHMFL-FLT3-335表现出良好的成药性,能够强烈地抑制MV4-11细胞的小鼠异种移植瘤模型中的肿瘤生长。

  该项研究获得国家自然科学基金联合基金重点项目、中科院“个性化药物”战略性先导科技专项、中科院前沿科学重点研究项目等的支持。

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